Research Article

Repositioning of moxidectin: a promising approach in cutaneous leishmaniasis therapy

Repositionnement de la moxidectine : une approche prometteuse dans le traitement de la leishmaniose cutanée

¹ Department of Natural Sciences, School of Arts and Sciences, Lebanese American University, Beirut Campus, P.O. Box 13-5053, Chouran, 1102 2801 Beirut, Lebanon
² Department of Computer Science and Mathematics, Lebanese American University, Beirut Campus, P.O. Box 13-5053, Chouran, 1102 2801 Beirut, Lebanon
³ Department of Natural Sciences, School of Arts and Sciences, Lebanese American University, Byblos Campus, P.O. Box 36, Byblos, Lebanon
⁴ Division of Genomics and Translational Biomedicine, College of Health and Life Sciences, Hamad Bin Khalifa University, P.O. Box 34110 Doha, Qatar
⁵ Gilbert and Rose-Marie Chagoury School of Medicine, Lebanese American University, Byblos Campus, P.O. Box 36, Byblos, Lebanon
⁶ Oniris VetAgroBio, École Nationale Vétérinaire, Agroalimentaire et de l’Alimentation Nantes-Atlantique, Campus de la Chantrerie, 101 Route de Gachet, 44307 Nantes Cedex 3, France
⁷ IRF, IRCAT, Université d’Angers, UBO, Institut de Biologie en Santé – PBH-IRIS, CHU, 4 Rue Larrey, 49933 Angers Cedex 9, France

^* Corresponding authors: jacques.guillot@oniris-nantes.fr (J. Guillot); charbel.alkhoury@lau.edu.lb (C. Al Khoury)

Received: 28 October 2024
Accepted: 9 June 2025

Abstract

Cutaneous leishmaniasis presents a significant challenge to public health due to its diverse clinical manifestations, resistance development, and treatment-related adverse effects. Here, we examined the efficacy of ivermectin, moxidectin (MOX), afoxolaner, and permethrin against all stages of Leishmania tropica and THP-1 cells. We also assessed the potential for resistance acquisition after 15 rounds of artificial selection. To elucidate the mode of action of MOX, we employed RNA sequencing, molecular dynamics simulation, and chloride flux assays. Additionally, we evaluated the therapeutic index of MOX using the Galleria mellonella infection model. MOX demonstrated the highest selectivity index against leishmaniasis (promastigotes: 0.58 μM; amastigotes: 0.96 μM; host cells: 60.29 μM). Moreover, MOX exhibited the lowest resistance acquisition in both promastigotes and intracellular amastigotes after 15 rounds of artificial selection, with resistance ratios of 17.23 and 4.59, respectively. Post-exposure to MOX, differential gene expression profiles showed both stage-specific and stage-unspecific enrichment of gene families involved in crucial biological processes. Moreover, molecular dynamics simulations revealed a potential neutralizing effect of MOX on the chloride channel of L. tropica. Specifically, MOX binds to the selectivity filter, potentially disrupting the osmotic equilibrium and thereby killing the parasite. The in vivo introduction of MOX significantly inhibited the growth of L. tropica in G. mellonella larvae, resulting in decreased rates of mortality and melanization. These findings indicate that MOX is a promising candidate for the treatment of L. tropica infections, warranting further investigation and potential consideration for clinical use.

Résumé

La leishmaniose cutanée représente un défi majeur de santé publique en raison de la diversité de ses manifestations cliniques, du développement de résistances et des effets indésirables liés au traitement. Nous avons examiné l’efficacité de l’ivermectine, de la moxidectine (MOX), de l’afoxolaner et de la perméthrine contre tous les stades de Leishmania tropica et les cellules THP-1. Nous avons également évalué le potentiel d’acquisition de résistance après 15 cycles de sélection artificielle. Pour élucider le mode d’action de la MOX, nous avons utilisé le séquençage de l’ARN, la simulation de dynamique moléculaire et des dosages de flux de chlorure. De plus, nous avons évalué l’indice thérapeutique de la MOX à l’aide du modèle d’infection chez Galleria mellonella. La MOX a montré l’indice de sélectivité le plus élevé contre la leishmaniose (promastigotes : 0,58 μM; amastigotes : 0,96 μM; cellules hôtes : 60,29 μM). De plus, la MOX a montré la plus faible acquisition de résistance chez les promastigotes et les amastigotes intracellulaires après 15 cycles de sélection artificielle, avec des ratios de résistance respectivement de 17,23 et 4,59. Après exposition à la MOX, les profils d’expression génique différentiels ont montré un enrichissement spécifique et non spécifique au stade des familles de gènes impliquées dans des processus biologiques cruciaux. De plus, les simulations de dynamique moléculaire ont révélé un effet neutralisant potentiel de la MOX sur le canal chlorure de L. tropica. Plus précisément, la MOX se lie au filtre de sélectivité, perturbant potentiellement l’équilibre osmotique et tuant ainsi le parasite. L’introduction in vivo de MOX a significativement inhibé la croissance de L. tropica chez les larves de G. mellonella, entraînant une diminution des taux de mortalité et de mélanisation. Ces résultats indiquent que la moxidectine est un candidat prometteur pour le traitement des infections à L. tropica, justifiant des recherches plus approfondies et une éventuelle utilisation clinique.