Review

Sitamaquine as a putative antileishmanial drug candidate: from the mechanism of action to the risk of drug resistance

La sitamaquine comme candidat-médicament antileishmanien : du mécanisme d’action au risque de chimiorésistance

¹ Groupe Chimiothérapie Antiparasitaire, UMR 8076 CNRS, Faculté de Pharmacie, Université Paris-Sud 11, 92290 Châtenay-Malabry, France
² Muséum National d’Histoire Naturelle, Département RDDM, UMR 7245 CNRS, CP 52, 61, rue Buffon, 75231 Paris Cedex 05, France

^* Correspondence: Philippe Loiseau. E-mail: philippe.loiseau@u-psud.fr

Received: 24 November 2010
Accepted: 9 January 2011

Abstract

Sitamaquine is a 8-aminoquinoline in development for the treatment of visceral leishmaniasis by oral route, no activity being observed on the experimental cutaneous leishmaniasis experimental models. Recent data explain how sitamaquine accumulate in Leishmania parasites, however its molecular targets remain to be identified. An advantage of sitamaquine is its short elimination half-life, preventing a rapid resistance emergence. The antileishmanial action of its metabolites is not known. The selection of a sitamaquine-resistant clone of L. donovani in laboratory and the phase II clinical trials pointing out some adverse effects such as methemoglobinemia and nephrotoxicity are considered for a further development decision.

Résumé

La sitamaquine est une 8-aminoquinoléine en développement pour le traitement exclusif de la leishmaniose viscérale par voie orale, aucune activité n’ayant été observée sur les modèles expérimentaux de leishmaniose cutanée. Les données récentes de la littérature expliquent comment la sitamaquine s’accumule chez les leishmanies ; cependant, les cibles moléculaires de cette molécule restent à être identifiées. Un avantage de la sitamaquine réside dans sa demi-vie d’élimination courte, limitant l’émergence rapide de chimiorésistance. De même, l’action antileishmanienne de ses métabolites n’est pas encore connue. La selection d’un clone de Leishmania donovani résistant à la sitamaquine en laboratoire et les essais cliniques de phase II mettant en évidence des effets secondaires, tels que la methémoglobinémie et la néphrotoxicité, sont pris en considération pour une décision quant au développement de cette molécule.