Research Article

Clinical illness and outcomes in Nigerian children with persistent early-appearing anaemia following initiation of artemisinin-based combination treatments of uncomplicated falciparum malaria

Clinique et évolution de l’anémie persistante d’apparition précoce chez les enfants nigérians, après traitement combiné à base d’artémisinine du paludisme non compliqué à Plasmodium falciparum

¹ Antimalarial Therapeutic Efficacy Monitoring Group, National Malaria Elimination Programme, The Federal Ministry of Health, Abuja 900211, Nigeria
² Department of Biological Sciences and African Centre of Excellence for Genomics of Infectious Diseases (ACEGID), Redeemer’s University, Ede 232102, Nigeria
³ Institute for Medical Research and Training, College of Medicine, University of Ibadan, Ibadan 200212, Nigeria
⁴ World Health Organization, Country Office, Kampala, Uganda
⁵ Department of Pharmacology and Therapeutics, College of Medicine, University of Ibadan, Ibadan 200284, Nigeria
⁶ Department of Paediatrics, University of Ibadan, Ibadan 200284, Nigeria
⁷ Department of Clinical Pharmacology, University College Hospital, Ibadan 200212, Nigeria
⁸ Department of Pharmacology and Toxicology, Faculty of Pharmacy, University of Ibadan, Ibadan 200284, Nigeria
⁹ Department of Paediatrics, Nnamdi Azikiwe University, Awka 420110, Nigeria
¹⁰ Department of Paediatrics, University of Maiduguri, Maiduguri 600230, Nigeria
¹¹ Department of Paediatrics, Ahmadu Bello University, Zaria 810001, Nigeria
¹² Department of Paediatrics, Usman Dan Fodio University, Sokoto 840001, Nigeria
¹³ Department of Paediatrics, Federal Medical Centre, Yenagoa 560231, Nigeria
¹⁴ Department of Paediatrics, Imo State University Teaching Hospital, Orlu 473212, Nigeria
¹⁵ Department of Paediatrics and Child Health, University of Ilorin, Ilorin 240003, Nigeria
¹⁶ Department of Medical Laboratory Science, University of Lagos, Lagos 100254, Nigeria
¹⁷ Department of Paediatrics, University of Jos, Jos 930222, Nigeria

^* Corresponding author: akinsowunmi@hotmail.com

Received: 22 March 2019
Accepted: 21 August 2019

Abstract

In non-anaemic children with malaria, early-appearing anaemia (EAA) is common following artemisinin-based combination treatments (ACTs) and it may become persistent (PEAA). The factors contributing to and kinetics of resolution of the deficit in haematocrit from baseline (DIHFB) characteristic of ACTs-related PEAA were evaluated in 540 consecutive children with malaria treated with artemether-lumefantrine, artesunate-amodiaquine or dihydroartemisinin-piperaquine. Asymptomatic PEAA occurred in 62 children. In a multiple logistic regression model, a duration of illness ≤3 days before presentation, haematocrit <35% before and <25% one day after treatment initiation, drug attributable fall in haematocrit ≥6%, and treatment with dihydroartemisinin-piperaquine independently predicted PEAA. Overall, mean DIHFB was 5.7% (95% CI 4.8–6.6) 7 days after treatment initiation and was similar for all treatments. Time to 90% reduction in DIHFB was significantly longer in artemether-lumefantrine-treated children compared with other treatments. In a one compartment model, declines in DIHFB were monoexponential with overall mean estimated half-time of 3.9 days (95% CI 2.6–5.1), Cmax of 7.6% (95% CI 6.7–8.4), and Vd of 0.17 L/kg (95% CI 0.04–0.95). In Bland-Altman analyses, overall mean anaemia recovery time (AnRT) of 17.4 days (95% CI 15.5–19.4) showed insignificant bias with 4, 5 or 6 multiples of half-time of DIHFB. Ten children after recovery from PEAA progressed to late-appearing anaemia (LAA). Progression was associated with female gender and artesunate-amodiaquine treatment. Asymptomatic PEAA is common following ACTs. PEAA or its progression to LAA may have implications for case and community management of anaemia and for anaemia control efforts in sub-Saharan Africa where ACTs have become first-line antimalarials.

Trial registration: Pan Africa Clinical Trial Registration PACTR201709002064150, 1 March 2017 http://www.pactr.org

Résumé

Chez les enfants impaludés non anémiques, une anémie d’apparition précoce (AAP) est fréquente après un traitement par une combinaison à base d’artémisinine (CTA) et peut devenir persistante (AAPP). Les facteurs contribuant à la résolution du déficit en hématocrite par rapport aux valeurs initiales (DHPVI), caractéristique de l’AAPP liée aux CTA, ont été évalués chez 540 enfants impaludés traités par artéméther-luméfantrine, artésunate-amodiaquine ou dihydroartémisinine-pipéraquine. Une AAPP asymptomatique est survenue chez 62 enfants. Dans un modèle de régression logistique multiple, une durée de la maladie ≤ 3 jours avant la présentation, un hématocrite < 35 % avant et < 25 % un jour après le début du traitement, une chute attribuable au médicament ≥ 6 % et un traitement par dihydroartémisinine-pipéraquine prédisent l’AAPP de manière indépendante. Globalement, le DHPVI moyen était de 5,7 % (IC à 95 % de 4,8 à 6,6) 7 jours après le début du traitement et était similaire pour tous les traitements. Le temps de réduction de 90 % du DHPVI était significativement plus long chez les enfants traités à l’artéméther-luméfantrine que pour les autres traitements. Dans un modèle à un compartiment, les baisses de DHPVI étaient monoexponentielles avec une demi-durée moyenne globale estimée à 3,9 jours (IC 95 % 2,6–5,1), une Cmax de 7,6 % (IC 95 % 6,7–8,4), et une Vd de 0,17 L/kg. (IC 95 % 0,04–0,95). Dans les analyses de Bland-Altman, le temps moyen de récupération de l’anémie totale de 17,4 jours (IC à 95 % de 15,5 à 19,4) a montré un biais non significatif avec 4, 5 ou 6 multiples de la moitié de la demi-vie du DHPVI. Dix enfants après convalescence de AAPP ont évolué vers une anémie tardive. La progression était associée au sexe féminin et au traitement par l’artésunate-amodiaquine. L’AAPP asymptomatique est courante après les CTA. L’AAPP ou sa progression vers l’anémie tardive peut avoir des implications pour la gestion individuelle ou communautaire des cas d’anémie et pour les efforts de contrôle de l’anémie en Afrique subsaharienne où les CTA sont devenus des antipaludéens de première ligne.