Original contribution

In silico analysis of a therapeutic target in Leishmania infantum: the guanosine-diphospho-D-mannose pyrophosphorylase

Analyse in silico d’une cible thérapeutique chez Leishmania infantum : la guanosine-diphospho-D-mannose pyrophosphorylase

¹ Université Paris-Sud 11, Faculté de Pharmacie, UMR 8076 CNRS, Chimiothérapie Antiparasitaire, 5, rue Jean-Baptiste Clément, 92296 Châtenay-Malabry, France
² Université Paris-Sud 11, Faculté de Pharmacie, UMR 8076 CNRS, Conception et Synthèse de Molécules à Activité Thérapeutique, Châtenay-Malabry Cedex, France

^* Correspondence: Philippe Loiseau. Tel.: 33 (0)1 46 83 55 53 – Fax: 33 (0)1 46 83 55 57. E-mail: philippe.loiseau@u-psud.fr

Received: 7 May 2011
Accepted: 14 October 2011

Abstract

Leishmaniases are tropical and sub-tropical diseases for which classical drugs (i.e. antimonials) exhibit toxicity and drug resistance. Such a situation requires to find new chemical series with antileishmanial activity. This work consists in analyzing the structure of a validated target in Leishmania: the GDP-mannose pyrophosphorylase (GDP-MP), an enzyme involved in glycosylation and essential for amastigote survival. By comparing both human and L. infantum GDP-MP 3D homology models, we identified (i) a common motif of amino acids that binds to the mannose moiety of the substrate and, interestingly, (ii) a motif that is specific to the catalytic site of the parasite enzyme. This motif could then be used to design compounds that specifically inhibit the leishmanial GDP-MP, without any effect on the human homolog.

Résumé

Les leishmanioses sont des parasitoses tropicales et subtropicales pour lesquelles les traitements classiques (i.e. antimoniés) sont toxiques et présentent des problèmes de résistance. Dans ce contexte, il est nécessaire de trouver de nouvelles séries chimiques ayant une activité antileishmanienne. Ce travail consiste à analyser la structure d’une cible validée chez Leishmania : la GDP-mannose pyrophosphorylase (GDP-MP), une enzyme impliquée dans la glycosylation et essentielle à la survie du stade amastigote. En comparant les modèles 3D par homologie des GDP-MP humaine et de L. infantum, nous avons identifié (i) un motif d’acides aminés commun qui interagit avec la partie mannose du substrat et (ii) un motif spécifique au site catalytique de l’enzyme du parasite. Ce motif pourrait être utilisé pour concevoir des composés qui inhibent spécifiquement la GDP-MP leishmanienne, tout en n’ayant aucun effet sur l’homologue humaine.