Mémoire

Antileishmanial activity of polycyclic derivatives

Activité antileishmaniose de dérivés polycycliques

¹ Department of Parasitology and Medical Mycology, EA3741, Claude Bernard University, Lyon I, 8, avenue Rockefeller, F-69373 Lyon cedex 08, France
² Laboratory of Physical Chemistry and Molecular Modeling EA3741, Claude Bernard University, Lyon I, 8, avenue Rockefeller 69373 Lyon cedex 08, France
³ Facultad de Quimica, Pontificia Universidad Catolica de Chile, Correo 22, Santiago, Chile
⁴ Laboratory of Organic Chemistry EA3741, Claude Bernard University, Lyon I, 8, avenue Rockefeller, 69373 Lyon cedex 08, France

^* Correspondence: Marie-Elisabeth Sarciron. Tel.: 33 (0)4 78 77 72 77 – Fax: 33 (0)4 78 77 71 58. E-mail: sarciron@univ-lyon1.fr

Received: 29 March 2005
Accepted: 27 May 2005

Abstract

33 polycyclic derivatives have been studied and tested on Leishmania donovani and L. major promastigotes. Their antileishmanial activity was assessed in vitro and an assay of their cytotoxicity was realized on human myelomonocytic cell line. The reference molecules used in the assays were amphotericin B and pentamidine. Among the compounds tested, 29 possess an antileishmanial activity; 25 of those were more active against L. donovani than amphotericin B, and nine were as effective as amphotericin B against L. major. Many synthesized derivatives were more active against L.donovani than against L. major. The cytotoxicity studies have shown that among the thirty-three derivatives tested, 12 molecules have an IC50 towards THP-1 cells about equal than that reference drugs, the 21 other derivatives are much less toxic. A 3D QSAR study was undertaken and has permitted to predict activity against L. donovani and L. major and to highlight critical area to optimize activity against the two species.

Résumé

33 dérivés polycycliques ont été testés contre les promastigotes de Leishmania donovani et Leishmania major. Leur activité antileishmaniose a été faite in vitro et leur toxicité a été réalisée sur des cellules monocytaires humaines. Les molécules de référence utilisées dans ces tests sont l’amphotéricine B et la pentamidine. Parmi les molécules testées, 29 ont montré une activité antileishmaniose; 25 d’entre elles étaient plus actives contre L. donovani que l’amphotéricine B, et neuf étaient plus actives contre L. major que l’amphotéricine B. Beaucoup de dérivés synthétisés étaient plus actifs contre L. donovani que contre L. major. Les études de cytotoxicité ont montré que parmi les 33 molécules testées, 12 ont une IC₅₀ pratiquement identique aux molécules de référence, les 21 autres dérivés sont beaucoup moins toxiques. Une étude QSAR 3D a permis de prévoir leur effet contre L. donovani et L. major et de définir des régions hautement actives pour optimiser l’activité contre ces deux espèces.