Note de recherche

In vitro and in vivo antileishmanial activity of 2-amino-4,6-dimethylpyridine derivatives against Leishmania mexicana

Activité antileishmanienne de dérivés de la 2-amino 4,6-diméthylpyridine in vitro et sur un modèle murin de Leishmania mexicana

¹ Service de Parasitologie & Service de Chimie thérapeutique, UPRES EA 1155, Faculté de Pharmacie, Université de Nantes.
² Service de Chimie thérapeutique, UPRES EA 1155, Faculté de Pharmacie, Université de Nantes.
³ Laboratoire de Parasitologie, Faculté de Pharmacie, 27, boulevard Jean Moulin, 13385 Marseille Cedex 05, France.

^* Correspondence : Patrice Le Pape, Service de Parasitologie UPRES EA 1155, Faculté de Pharmacie, Université de Nantes, 1, rue Gaston Veil, 44035, Nantes. France. Tel.: 33 (0)2 40 41 28 66 - Fax: 33 (0)2 40 41 28 67 E-mail: plepape@sante.univ-nantes.fr

Received: 6 January 2001
Accepted: 16 July 2002

Abstract

Leishmania mexicana promastigote and intracellular amastigote growths were inhibited by the water-soluble furan-2-carboxamide issued from the pharmacophore 2-amino-4,6-dimethylpyridine with IC₅₀ values of 69 ± 2 and 89 ± 9 µM, respectively. This compound was also tested against established L. mexicana infection in susceptible BALB/c mice; an intraperitoneal administration of 10 mg/Kg/day during five consecutive days induced a high reduction in the amastigote burden of the poplitea lymph node (81 ± 6.4 %), the spleen (80 ± 1.6 %) and the liver (73 ± 9 %). Approach of the mechanism of antileishmanial activity of this compound, assessed by the flow cytometry, showed a reduction in the protein and DNA synthesis. Finally, an actual increase of the in vitro antileishmanial activity was obtained by replacement of the amidic function by an imidazolidin-2-one moiety. In this new series, two of the N-substitued derivatives showed IC₅₀ values of 13 ± 0.5 and 7 ± 3 µM in intracellular amastigotes constituting new promising compounds for further studies.

Résumé

Un furane-2-carboxamide hydrosoluble issu de la 2-amino-4,6- dimethylpyridine présente des valeurs respectives de C150 de 69 ± 2 et 89 ± 9 µM sur la forme promastigote et sur les amastigotes intracellulaires de Leishmania mexicana. Sur le modèle L. mexicana chez la souris BALB/c, le composé provoque après un traitement de cinq jours par voie intrapéritonéale à la dose de 10 mg/kg/jour, une suppression de la charge parasitaire dans le ganglion poplité (81 ± 6.4 %) ainsi que la charge splénique (80 ± 1,6 %) et hépatique (73 ± 9 %). Le mécanisme d'action de ce composé semblerait mettre en jeu une réduction de la synthèse des protéines et de l'ADN. Enfin, l'action anti-leishmanienne in vitro a pu être augmentée par l'introduction d'un motif imidazolidine-2-one dans la structure de référence. Dans cette nouvelle série, deux composés, présentant des valeurs de C150 de 13 ± 0.5 et 7 ± 3 µM sur la forme intracellulaire, constituent de nouveaux antileishmaniens prometteurs justifiant la poursuite des recherches.