Mémoire

Activity of natural and synthetic naphthoquinones against Toxoplasma gondii, in vitro and in murine models of infection

Activité de naphthoquinones naturelles et synthétiques contre Toxoplasma gondii in vitro et dans un modèle murin

¹ Departamento de Parasitologia, Instituto de Ciencias Biológicas, Universidade Federal de Minas Gerais, Av. Antonio Carlos 6627, Belo Horizonte, Minas Gerais, Brazil.
² Faculdade de Farmácia, Departamento de Produtos Farmacêuticos, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, Minas Gerais, Brazil.

^* Correspondence: Ricardo Wagner de Almeida Vitor. Tél.: (31) 3499-2853 - Fax : (31) 3499-2970. E-mail : vitorrwa@mono.icb.ufmg.br

Received: 24 October 2001
Accepted: 23 April 2002

Abstract

The effect of 14 natural and synthetic naphthoquinones in the replication of Toxoplasma gondii was evaluated. In vitro studies were accomplished in cultures of 2C4 fibroblasts infected with RH- strain. Enzyme-linked immunosorbent assay was used to quantify parasite growth. For the studies in vivo, mice were infected with tachyzoites of the RH strain or cysts of the T. gondii EGS strain. In vitro, seven naphthoquinones demonstrated significant inhibition of intracellular T. gondii growth at concentrations of 1 and 5 μg/ml. Only three compounds were significantly protective when tested in animals: 2-hydroxy-3'-(3'-pentenyl)-l ,4-naphthoquinone (PHNQ4), 2-hydroxy-3-(l'-vinylphenyl)-l,4-naphthoquinone (PHNQ5) and 2- hydroxy-3-(l'-propen-3'-phenyl)-1,4- naphthoquinone (PHNQ6). In animals infected with the EGS strain and treated with PHNQ4 (50 mg/kg/day orally), a 7-day prolongation of the time to death was observed. Treatment with 100 mg/kg/day orally or 50 mg/kg/day i.p. of PHNQ5 resulted in a 5-day and 16-day prolongation of the time to death, respectively. Treatment with 50 mg/kg/day orally or 50 mg/kg/day i.p. of PHNQ6 resulted in a 4-day prolongation of the time to death or up to 30 days after treatment, respectively. Our results suggest that the naphthoquinones may be important therapeutic agents for the treatment of toxoplasmosis.

Résumé

L'effet de 14 naphthoquinones naturelles et synthétiques a été évalué sur la multiplication de Toxoplasma gondii. Les étudesin vitro ont été éffectuées avec des cultures de fibroblastes 2C4 infectés avec la souche RH. Un ELISA a été utilisé pour mesurer la croissance du parasite. Pour les études in vivo, les souris ont été infectées avec des tachyzoïtes de la souche RH ou des kystes de la souche EGS de T. gondii. Les essais in vitroavec sept naphthoquinones ont démontré une inhibition importante du développement intracellulaire de T. gondii aux concentrations de 1 et 5 μg/ml. Seulement trois composés ont démontré une activité protectrice in vivo : 2-hydroxy-3'-(3'-pentenyl)-1,4-naphthoquinone (PHNQ4), 2-hydroxy-3-(1'-vinylphenyl)-1,4-naphthoquinone (PHNQ5I et 2-hydroxy-3-(1'-propen-3'-phenyl)-1,4-naphthoquinone (PHNQ6). Dans le groupe des animaux infectés avec la souche EGS et traités avec PHNQ4 (50 mg/kg/jour per os), une augmentation de sept jours de la survie des animaux a été observée. Le traitement avec 100 mg/kg/jour per os ou 50 mg/kg/jour i.p. de PHNQ5 a provoqué une augmentation de la survie de cinq et 16 jours respectivement. Le traitement avec 50 mg/kg/jour per os ou 50 mg/kg/jour i.p. de PHNQ6 a entraîné une augmentation de la survie de quatre et de plus de 30 jours après le traitement, respectivement. Ces résultats montrent donc que les naphthoquinones peuvent être des molécules d'avenir pour le traitement de la toxoplasmose.