Mémoire

Studies on lipidomimetic derivatives of α-difluoromethylornithine (DFMO) to enhance the bioavailability in a Trypanosoma b. brucei murine trypanosomiasis model

Étude de dérivés lipidomimétiques de l'α-difluorométhylornithine (DFMO) pour en augmenter la biodisponibilité dans un modèle de trypanosomose murine à Trypanosoma b. brucei

¹ Biologie et Contrôle des Organismes Parasites,
² Chimie Analytique, Faculté de Pharmacie, Université de Paris XI, 92296-Châtenay-Malabry Cédex, France.
³ Laboratoire SESNAB, Université de La Rochelle, 17026 La Rochelle Cedex, France.

^* Correspondence : Dr P. Loiseau ; Tél. : 33 (0) 46 83 55 54 — Fax : (33) (0) 1 46 83 55 57 — E-mail : Philippe.Loiseau@cep.u-psud.fr

Received: 11 February 1998
Accepted: 30 March 1998

Abstract

DFMO, a trypanostatic drug, presents a satisfactory intestinal absorption but its elimination from the blood is rapid so that high doses are necessary to obtain a therapeutic effect. In this study, we propose a strategy to enhance the bioavailability of DFMO by using lipidomimetic derivatives. Three lipidomimetic DFMO derivatives called ODFMO, S-DFMO and Chol-DFMO were designed to reach easily the plasma and to be cleaved preferentially by plasma esterases progressively liberating free DFMO. Chol-DFMO only could be cleaved partially whereas the other compounds appeared to be stable in a reconstituted intestinal medium and mouse plasma. Nevertheless, the use of DFMO derivatives in T. b. brucei experimental chemotherapy appeared as an interesting approach. Thus, ODFMO was trypanocidal in vitro whereas DFMO, the active principle, was only trypanostatic. Nevertheless, this compound did not release DFMO in mouse blood as expected and acted therefore not as a prodrug. Oral treatment using low doses of compound O-DFMO was able to cure 40 % mice while the active principle (eflornithine) administered at 50 fold higher molarity failed to cure any mice. This indicates that compound ODFMO acts by a specific mechanism which remains to be investigated. S-DFMO was less active and Chol-DFMO had no in vitro activity but released small amounts of DFMO in mice, however, too slight to obtain a therapeutic effect.

Résumé

La DFMO, agent trypanostatique, présente une absorption intestinale satisfaisante mais son élimination sanguine rapide impose des doses élevées pour obtenir un effet thérapeutique. Nous proposons, dans cette étude, une stratégie pour augmenter la biodisponibilité de la DFMO en utilisant des dérivés lipidomimétiques. Trois dérivés lipidomimétiques de la DFMO appelés O-DFMO, S-DFMO et Chol-DFMO ont été conçus pour gagner facilement le sang et être clivés préférentiellement par les estérases plasmatiques en libérant de la DFMO de façon progressive. Seul le Chol-DFMO a été clivé partiellement tandis que les autres composés se sont montrés stables aussi bien en milieu intestinal reconstitué que dans le plasma de souris. Malgré cela, l'utilisation de dérivés de la DFMO en chimiothérapie expérimentale à T. b. brucei a constitué une approche intéressante. Ainsi, le O-DFMO a montré une activité trypanocide in vitro tandis que la DFMO, le principe actif, n'était que trypanostatique. Néanmoins, ce composé n'a pas libéré de DFMO dans le sang des souris comme on s'y attendait; il n'a donc pas un comportement de prodrogue. Un traitement par voie orale avec de faibles doses de O-DFMO a guéri 40 % des souris alors que le principe actif léflornithinel administré à une molarité 50 fois supérieure n'a guéri aucune souris. Le mécanisme d'action spécifique du composé O-DFMO reste à étudier. Le composé S-DFMO s'est montré moins actif. Quant au Chol-DFMO, il n'a présenté aucune activité in vitro mais a libéré de petites quantités de DFMO chez la souris, trop faibles cependant pour observer un effet thérapeutique.