Mémoire

Activity of pentamidine-loaded poly (D, L-lactide) nanoparticles against Leishmania infantum in a murine model

Efficacité de nanoparticules d'acide polylactique chargées en pentamidine sur un modèle murin infecté par L. infantum

¹ Laboratoire de Parasitologie, Faculté de Médecine de Créteil, 94010 Créteil.
² Laboratoire de Pharmacotechnie, Service Pharmacie, CHU Henri-Mondor, 94010 Créteil.
³ Faculté de Pharmacie Claude-Bernard, Lyon 1, 8, avenue Rockefeller, 69373 Lyon, France.

^* Correspondence : Rémy Durand. Tel. : (33) 1 49 81 36 31 — Fax : (33) 1 49 81 36 01. E-mail : rjdurand@worldnet.fr.

Received: 10 April 1997
Accepted: 27 June 1997

Abstract

The activity of pentamidine-loaded poly(D, L-lactide) nanoparticles was compared, by determination of median effective doses (ED50), to that of free pentamidine in a murine model of visceral leishmaniasis induced by Leishmania infantum. BALB/с mice were infected intravenously on day 0 with promastigotes and then treated on days 14, 16, and 18. Groups of 5 mice received either 0.57, 1.14 and 2.28 mg/kg of free pentamidine (expressed in pentamidine base) or 0.055, 0.11, 0.22 and 0.44 mg/kg of pentamidine-loaded nanoparticles. In the control group, 1 2 mice received normal saline. The liver parasite burden was evaluated using the Stauber method 72 h after the last injection and drug levels in livers and spleens were determined. Bound pentamidine was 3.3 times more active than free drug (ED50 value = 0.32 mg/kg versus 1.05 mg/kg for free drug). Drug levels showed a weak accumulation in hepatic and splenic tissues following bound pentamidine administration. A lack of acute toxicity was noted in all groups treated by bound pentamidine. Results obtained with this biodegradable carrier may be of particular interest as no new major antileishmanial compound is today available.

Résumé

L'efficacité de nanoparticules d'acide polylactique chargées en pentamidine a été comparée, au moyen de la détermination des doses efficaces 50 % (DE50) , à celle de la pentamidine libre dans un modèle murin de leishmaniose viscérale induite par Leishmania infantum. Des souris BALB/c ont été infectées par voie intraveineuse J0 avec des formes promastigotes et ont ensuite été traitées J14, J16 et J18. Des lots de 5 souris ont reçu soit 0,57, 1,14 et 2,28 mg/kg de pentamidine libre (exprimée en pentamidine base) soit 0,055, 0,11, 0,22 et 0,44 mg/kg de pentamidine vectorisée. Douze souris ont reçu du chlorure de sodium isotonique dans le groupe témoin. La charge parasitaire a été évaluée dans le foie par la méthode de Stauber 72 heures après la dernière injection et les concentrations en pentamidine ont été dosées dans les tissus hépatiques et spléniques. La pentamidine vectorisée a été 3,3 fois plus active que la pentamidine libre avec une DE50 égale 0,32 mg/kg versus 1,05 mg/kg pour la pentamidine libre. Les dosages dans le foie et la rate ont montré une faible accumulation du principe actif dans ces organes après administration de la pentamidine vectorisée comparativement à la forme libre. Une absence de toxicité aiguë a été notée pour tous les groupes traités par la pentamidine vectorisée.