Mise au point

Cellular immune response and pathology in schistosomiasis

Immunité cellulaire et pathologie de la schistosomiase

URA 1854 CNRS/Institut Pasteur de Lille. 1, rue du Pr.-Calmette, 59019 Lille Cedex.

Abstract

In the present review, some aspects of the cellular response following the murine Schistosoma mansoni infection are described. Due to the peculiar route used by the schistosome to infect its definitive host, the skin appears as a critical site in which the initial events of the host/parasite relationship occur and where the immune response is initiated. Moreover, the induction and the modulation of the granuloma formation, which represent the main aspect of the pathology of this parasitic disease, is under the control of several cellular populations in which CD4 and CD8 T cells play a key role. The cytokines produced in response to the parasite, such as IL7 in the skin and IFN γ in the liver, seem to influence the further development of immunity against Schistosoma mansoni.

Résumé

La schistosomiase, comme toutes les parasitoses, est une maladie chronique du lait de l'adaptation du parasite à son hôte. Au cours de cette infection, l'hôte développe néanmoins une réponse immune pouvant aboutir à la destruction des jeunes larves de schistosomes. De nombreux travaux réalisés chez le rat par l'équipe du Pr. Capron à l'Institut Pasteur de Lille ont pu mettre en évidence le rôle important joué par la réponse humorale dans cette immunité. Dans la présente revue, nous mettons en relief que, au cours de l'infection murine par Schistosoma mansoni, l'immunité dirigée contre les larves de schistosomes ou les oeufs déposés dans les tissus et engendrant des granulomes fibreux responsables de la pathologie bilharzienne est contrôlée par différentes populations lymphoïdes.

Les populations cellulaires et les cytokines produites ont été étudiées à deux niveaux de l'infection : 1) dans la peau et ses ganglions drainants qui représentent les sites où est initiée la réponse immune contre les larves de schistosome (schistosomules) et où donc s'instaure en premier lieu l'interaction hôte/parasite; 2) dans le foie où la pathologie se manifeste principalement et où l'induction et la modulation de la réponse inflammatoire dirigée contre les oeufs est sous le contrôle de lymphocytes T CD4 (TH1 et TH2) et CD8.

Consécutivement à l'infection, trois cytokines sont exprimées au niveau de la peau, l'IFNγ, l'IL4 et l'IL7. Alors que les deux premières disparaissent lorsque le parasite a quitté le derme, l'IL7 continue à être produite dans la peau jusqu a 21 jours après l'infection. Des expériences où l'infection par S. mansoni est précédée par une injection unique d'IL7 au site d'infection ont clairement mis en évidence que la production cutanée de cette cytokine a une incidence profonde sur l'interaction entre le parasite et son hôte vertébré. D'une part, il apparaît que le nombre de parasites arrivant à maturité est significativement augmenté et que la migration du parasite est modifiée. D'autre part, l'IL7 inhibe la production d'IFNγ et, à un degré moindre, la production l'IL4. La conséquence objectivable est une inversion des profils isotypiques dans le sérum des animaux infectés, des anticorps dont la production est dépendante des cytokines de type TH 1 vers la production d'anticorps dont la production est dépendante de cytokines de type TH2. Indéniablement la peau apparaît être un site privilégié pour la survie du parasite, ce qui pourrait expliquer le maintien avec l'évolution du passage transcutané des larves de schistosome au moment de l'infection. D'autre part, l'IL7 produite massivement dans la peau influence le développement ultérieur de l'immunité vis-à-vis de ce parasite en favorisant la production d'anticorps d'isotypes TH2 dont il est connu qu'ils interviennent dans la destruction des larves. Ainsi, bien qu'au cours de l'infection primaire la production d'IL7 soit plutôt bénéfique pour le parasite, cette cytokine pourrait participer à la mise en place d'une immunité protectrice à la réinfection limitant ainsi la charge parasitaire, ce qui est nécessaire à la survie du couple hôte/parasite.

Une autre série de travaux nous a permis de montrer le rôle prépondérant joué par l'IFNγ dans la modulation de la fibrose hépatique au cours de la schistosomiase murine à S. mansoni. En effet, l'injection de l'antigène vaccinant Sm28GST ou de sa séquence peptidique C-terminale 190-211 aboutit à une réduction de la synthèse de collagène et du nombre de granulomes dans le foie ainsi qu'à une survie des animaux infectés sans qu'une augmentation notable de la production d'anticorps soit observée. Le transfert passif de lymphocytes spécifiques T CD4+ mais également CD8+ reproduit l'effet protecteur de l'immunisation. Ceci suggère que les deux sous-populations lymphocytaires T sont impliquées, ce qui est confirmé par des expériences de déplétion in vivo à l'aide d'anticorps monoclonaux anti-CD4 et anti-CD8. Ces cellules spécifiques de la Sm28GST ou du peptide 190-211 produisent essentiellement de l'IFNy et un peu d'IL2 et pas du tout d'IL4 en réponse à l'antigène Sm28GST ou le peptide 190-211. Lorsque l'immunisation est précédée par un traitement par un anticorps anti-IFNγ l'effet protecteur normalement conféré par la Sm28GST est complètement annulé. Ainsi, il apparaît que c'est essentiellement par la production d'IFNγ que les lymphocytes T CD4+ et CD8+ spécifiques de cet antigène interviennent dans la modulation de la fibrose mais également assurent la survie des animaux infectés. La population cellulaire NK bien que reconnue comme importante productrice d'IFNγ intervient de manière perceptible dans la réduction de la fibrose, mais ne semble pas agir par des mécanismes impliquant directement l'IFNγ.