Mise au point

Recent developments and rationale towards new strategies for malarial chemotherapy

Récents développements et concepts pour de nouvelles stratégies antipaludiques

Dynamique Moléculaire des Interactions Membranaires, CNRS URA 1856, Université Montpellier II, Case 107, Place Eugène-Bataillon, 34095 Montpellier Cedex 5, France. Tel. : (33) 67 14 37 45. Fax : (33) 67 14 42 86. e-mail : vial@univ-montp2.fr

Abstract

The major problem facing world research for new antimalarials lies in encountered difficulties in the search for new promising paths. The past 20 years have witnessed a very impressive increase in our understanding of the biochemistry and molecular biology of malaria parasites, with attention focused on specific parasite molecules that are keys to the parasite life cycle or the induction of its pathogenesis. Directed pharmacology research has involved the identification and characterization of targets that can be specifically pharmacologically affected, including the replicating machinery of the parasites, various metabolisms such as the purine salvage pathway, and biosynthesis of pyrimidines or phospholipids. Protease inhibitors (e.g. those degrading haemoglobin], the use of iron chelators or inhibition of heme polymerization, induction of oxidative stress or inhibition of antioxidant enzymes are also investigated. Some pathways have already been validated with current antimalarials but, due to the development of resistance, complete characterization of the molecular structure of the target should allow attack of these exceptional molecules at novel and distinct sites with new drug concepts. The problem in the quest to develop new antimalarials is the fact that the results are not being materialized, but there is no lack of pharmacological targets.

Résumé

Le problème majeur dans la lutte antipaludique réside dans la difficulté à découvrir de nouvelles voies thérapeutiques. Des progrès fantastiques dans la biochimie et la biologie moléculaire du parasite ont été réalisés au cours des 20 dernières années, et ont révélé des éléments-clés indispensables pour la vie du parasite ou pour l'établissement de sa pathologie. La pharmacologie dirigée implique l'identification et la caractérisation de cibles qui puissent être sélectivement affectées. Ceci inclue la machinerie de réplication du parasite, ou des métabolismes comme la voie de récupération des purines, la biosynthèse des pyrimidines ou des phospholipides. Les inhibiteurs de protéases, dont celles effectuant le catabolisme de l'hémoglobine, l'utilisation de chélateur du fer, l'inhibition de la polymérisation de l'hème, l'induction d'un stress oxydatif ou la perturbation des défenses contre le stress oxydatif sont aussi examinés. Des principes actifs ont été largement validés sur le terrain, mais, en raison du développement des résistances, une connaissance complète de la structure moléculaire de leur cible permettrait une attaque avec un nouveau concept de drogue interagissant à des sites distincts avec la cible. De fait, le développement d'une nouvelle pharmacologie antipaludique ne souffre pas du manque de cibles pharmacologiques potentielles, mais d'un manque de concrétisation