Mise au point

Modèles expérimentaux de Toxoplasmose. Applications Pharmacologiques

Experimental Models of Toxoplasmosis. Pharmacological Applications

¹ Laboratoire de Parasitologie, Faculté de Médecine, 15 rue de l'Ecole de Médecine, 75270 Paris Cedex 06, France. Tél : 43 29 65 25 - Fax : 43 29 51 92.
² Adresse actuelle : Laboratoire de Parasitologie-Mycologie, Hôpital Kremlin-Bicêtre.

^* Correspondance : F. Derouin, Laboratoire de Parasitologie, Faculté de Médecine, 15 rue de l'Ecole de Médecine, 75270 Paris Cedex 06, France. Tel.: 43 29 65 25 - Fax : 43 29 51 92

Résumé

Toxoplasma gondii est un protozoaire parasite ubiquiste, responsable d'infections sévères, voire mortelles chez les sujets immunodé-primés et en cas de contamination congénitale. Les modèles expérimentaux animaux ont été très largement utilisés pour étudier le pouvoir pathogène de ce parasite et rechercher de nouveaux médicaments pouvant être utilisés pour le traitement des infections congénitales, des choriorétinites et des encéphalites toxoplasmiques. Bien que des différences évidentes entre l'homme et les animaux limitent l'intérêt des études réalisées chez l'animal, les modèles expérimentaux ont largement contribué à une meilleure connaissance de la pathogénie de la toxoplasmose. Toxoplasma gondii peut infecter facilement la plupart des animaux de laboratoire, à l'exception du rat qui est partiellement résistant. En fonction de la souche utilisée, il est possible d'obtenir une infection aiguë, subaiguë ou chronique dont le suivi peut être réalisé par l'étude de la survie, l'examen histo-pathologique des lésions ou, de préférence, par le titrage parasitaire dans les tissus, par subinoculation à l'animal ou par culture cellulaire. Cette dernière méthode s'est avérée particulièrement utile pour décrire la cinétique de l'infection chez l'hôte et démontrer le mode d'action des médicaments anti-parasitaires en fonction de leur pharmacocinétique et de leur distribution tissulaire.

La possibilité d'extrapoler à l'homme les résultats obtenus dans les modèles expérimentaux de toxoplasmose congénitale ou de toxoplasmose oculaire reste limitée par le fait que les modes de contamination expérimentale différent sensiblement chez l'animal. Seules les études réalisées chez les primates sont très informatives sur la thérapeutique de la toxoplasmose congénitale, mais elles sont d'un faible intérêt dans la toxoplasmose oculaire.

La pathogénie de la toxoplasmose cérébrale reste encore mal connue, et aucun modèle expérimental ne permet de réaliser chez l'animal les lésions tissulaires focalisées observées chez l'homme. L'infection aiguë par une souche de haute virulence entraîne une dissémination parasitaire, avec une atteinte à prédominance pulmonaire et cérébrale; ce type de modèle peut être utilisé pour évaluer l'efficacité des médicaments dans ces foyers infectieux. L'inoculation directe de tachyzoites dans le tissu cérébral permet d'obtenir des foyers parasitaires focalisés, mais ce modèle n'est pas applicable aux études pharmacologiques utilisant un grand nombre d'animaux. Bien que l'immunité cellulaire soit responsable du contrôle de l'infection, surtout à la phase chronique, les traitements par des médicaments immunosuppresseurs n'entraînent pas de réactivation; celle-ci peut être obtenue par administration d'anticorps monoclonaux a lymphocytes T CD4 et CD8 ou anti-interféron gamma. Une autre approche expérimentale consiste à infecter des animaux génétiquement immunodéficients : ces modèles sont peu applicables en pharmacologie car l'infection est généralement disséminée, mais ils ont apporté la preuve du rôle complémentaire majeur de l'immunité dans le traitement de la toxoplasmose aiguë.

L'interaction entre infection virale et parasitaire est la règle chez la plupart des malades immunodéprimés et en particulier au cours du SIDA. Des modèles expérimentaux d'infection mixte ont été mis au point dans le but d'explorer la pathogénicité de T. gondii chez des hôtes immunodéprimés par une infection virale. Des souris co-infec-tées par T. gondii et lerétro-virus LP-BM5, responsable du SIDA murin, ou des chats co-infectés par T. gondii et te "Feline Immunodeficiency Virus" (FIV) ont une sensibilité accrue à la toxoplasmose acquise mais la réactivation d'une infection chronique n'est pas constamment obtenue. Ces études ont également montré que l'infection parasitaire exerçait un effet inhibiteur sur l'infection virale par le virus LP-BM5. D'autres modèles expérimentaux ont été réalisés, associant T. gondii à d'autres pathogènes opportunistes. Un modèle d'infection mixte, associant T. gondii etPneumocystis carinii, a été réalisé chez le rat; il a été utilisé en particulier pour démontrer l'efficacité de prophylaxies combinées de la toxoplasmose et de la pneumo-cystose. Ces modèles ont certainement l'inconvénient d'être difficiles à réaliser et à standardiser mais ils représentent une meilleure approche des infections humaines et devraient permettre de mieux appréhender l'étude des mécanismes complexes qui régissent les relations hôte-parasite en cas d'infections multiples.

Abstract

Toxoplasma gondii is an ubiquitous protozoan parasite causing severe or life-threatening infections in immunocompromised patients and in congenitally infected infants. Animal models have been extensively used to describe the pathology of infection and to identify new effective drugs for the treatment of congenital infections, chrorioretinitis and toxoplasmic encephalitis. Although inherent differences between man and animal can reduce the relevance of data obtained experimentally, animal models have greatly improved our knowledge on the various aspects of toxoplasmosis.Toxoplasma infection can be easily obtained in most laboratory animais, with exception of rats which are partially resistant. According to the strain used, the resulting infection may be acute, subacute or chronic, and can be monitored either by the survival of animais, the histopathological examination of lesions or, preferably, by titration of parasites in infected tissues using subinoculation to mice or tissue culture. This latter method has proved particularly useful to describe the kinetics of infection in host tissues and to assess the efficacy of drugs, according to their pharmacoki-netics and tissue distribution.

The relevance of results obtained in animal models of congenital toxoplasmosis and of chrorioretinitis is more questionable, due to the marked differences between the mode of infection in humans and in animais. Experiments performed in primates provided valuable informations for the management of therapy of congenital toxoplasmosis but were of limited interest for ocular toxoplasmosis. The pathogeny of toxoplasmic encephalitis is still poorly unders-tood, and no experimental model is fully satisfactory to produce focal encephalitic lesions as observed in immunocompromised humans. Acute infections with highly virulent strains induce dissemi-nated infection with major pulmonary and brain involvement, and thus can be used to assess the efficacity of drugs in these tissues. Direct inoculation of tachyzoites into brain tissue can induce focal encephalitis but this model is of difficult use for large scale studies. Although cellular immunity is mainly responsible for the control of toxoplasmosis at the chronic stage, administration of immunosup-pressive drugs does not usually resuit in focal brain reactivation; such reactivation can only be obtained using antibodies against CD8 and CD4 Τ lymphocytes or interferon gamma. Another experimental approach is the use of genetically immunodeficient animais : these models are of limited interest for pharmacological research since infection of nude or Τ depleted mice usually results in a dissemination of infection; however, using these models it could be clearly demonstrated that immunity plays a major adjunctive role in the control of acute infection.

Concurrent infections between viruses and parasites is a common feature in immunocompromised patients and especially during AIDS. Experimental models of dual infections were developed in an attempt to explain the pathogeny of T. gondii in hosts presenting virus induced immunodeficiencies. Mice co-infected with T. gondii and the retrovirus LP-BM5, responsible for the Murine Acquired Immunodeficiency Syndrome (MAIDS), and cats co-infected with T. gondii and the Feline Immunodeficiency Virus (FIV) are more susceptible to primary acquired toxoplasmosis, but reactivation of chronic infection is unconstantly observed. These studies also showed that Toxoplasma infection also interacts with the natural course of MAIDS. Other experimental models of concurrent infections in which T. gondii was associated with other opportunistic pathogens were developed. Confection with Pneumocystis carinii and T. gondii has been realized in immunocompromised rats and this model was used for assessing the efficacy of combined prophylaxis against both pathogens. These models are certainly more difficult to realize and to standardize but are intended to closely simulate the features of the human diseases and to provide a better understanding of the complex interactions between pathogens and host defense.