Mémoire

The pharmacokinetics of chloroquine in healthy and Plasmodium chabaudi-infected mice: implications for chronotherapy

Pharmacocinétique de la chloroquine chez la souris saine et infectée par Plasmodium chabaudi : approche chronothérapeutique

¹ Laboratoire de Biologie Parasitaire, associé au CNRS, Museum National d'Histoire Naturelle. 75231 Paris Cedex 05.
² Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale U13 et Institut de Médecine et d'Epidémiologie Africaine, Hôpital Claude Bernard, 75944 Paris Cedex 19, France
³ Department of Biological Chemistry, Institute of Life Sciences, Hebrew University, Jerusalem 91904, Israel

^* Correspondence : Prof. H. Ginsburg, Department of Biological Chemistry. Institute of Life Sciences, Hebrew University, Jerusalem 91904, Israel - Phone : 972-2-585539 ; Fax : 972-2-666804 ; e-mail : HAGAI@HUJIVMS.

Accepted: 28 June 1994

Abstract

The schizogony of malarial parasite is a typical cyclic phenomenon where the different stages of parasite development appear at regular time intervals. Each of the stages is specifically sensitive to different antimalarial drugs. Knowledge of the details of the cycle, drug susceptibility and the pharmacokinetics of drugs, could allow the improvement of drug action by the chronotherapeutic approach: treatment at the time of appearance of the drugsensitive stage with a drug that displays rapid pharmacokinetics. Since murine malarias serve as preferable models for in vivo drug testing, the pharmacokinetics of subcutaneously (sc) administered chloroquine (CQ) were tested in the whole blood of healthy mice and in animals slightly (1.5-3.5 % parasitemia) or heavily infected (21-25 % parasitemia) with Plasmodium chabaudi chabaudi. The half-time of absorption was around 5 min and almost independent of parasitemia. The apparent half-time of drug concentration decay was around 40 min in healthy animals, about 90 min at low parasitemia and about 410 min in heavy infection, indicating that the concentration of CQ is a typical spike, that is prolonged by asymptomatic disease, and considerably more by the active accumulation of CQ in infected cells. The latter is confirmed by the 3-fold higher peak blood [CQ] at the trophozoite stage and < 1.5- fold increase during schizogony. In conjunction with our previous experiments which showed that a single sc injection of 5 mg/kg CQ is sufficient to eliminate the drug susceptible mid-term trophozoite stage, the present results seem to justify to propose the chronotherapeutic approach for the treatment of malaria.

Résumé

La schizogonie du parasite responsable du paludisme est un phénomène cyclique typique au cours duquel les différents stades du développement parasitaire apparaissent a des intervalles de temps réguliers. Chacun des stades est sensible de manière spécifique aux différents antimalariques. La connaissance détaillée de ce cycle, de la sensibilité au médicament et de la pharmacocinétique de ces médicaments, pourrait permettre l'amélioration de l'action médicamenteuse par une approche chronothérapeutique : traitement, au moment de l'apparition du stade sensible au médicament dont l'absorption et l'élimination seraient rapides. Le paludisme murin est utilisé de manière préférentielle comme modèle pour les études médicamenteuses in vivo. C'est pourquoi la pharmacocinétique de la chloroquine (CQ, administrée par voie sous-cutanée (sc), a été étudiée dans le sang total de souris saines et faiblement (parasitémie : 1,5 a 3,5 %) ou fortement (parasitémie: 21 a 25 %) parasitées par Plasmodium chabaudi chabaudi.La demi-vie d'absorption était de 5 mn et pratiquement indépendante du niveau de la parasitémie. La demi-vie de décroissance apparente des concentrations de CQ était de 40 mn chez les souris saines, 90 mn chez celles faiblement parasitées et 410 mn chez celles fortement parasitées. Ces résultats montrent que la concentration de CQ, déjà prolongée par la maladie asymptomatique, l'est encore beaucoup plus, par l'accumulation de CQ dans les cellules infectées. Ceci est confirmé par un pic de concentration de CQ 3 fois plus élevé au stade trophozoite et moins d'une fois et demi, au cours des stades ultérieurs. Les résultats de cette étude confirment ceux de nos expériences précédentes qui montraient qu'une seule injection sc de 5 mg/kg de CQ suffit à éliminer le parasite au stade trophozoïtemoyen, et semblent donc pouvoir justifier la proposition d'une approche chronothérapeutique pour le traitement du paludisme.