Mémoire

Chronotherapy of malaria: identification of drug-sensitive stage of parasite and timing of drug delivery for improved therapy

Chronothérapie du paludisme : identification du stade sensible du parasite et horaires du traitement permettant d’améliorer son efficacité

¹ Laboratoire de Protozoologie et Parasitologie comparée, EPHE, et Laboratoire de Zoologie (Vers) associé au CNRS, Muséum National d’Histoire Naturelle, 61, rue Buffon, F 75231 Paris Cedex 05, France.
² Department of Biological Chemistry, The Hebrew University of Jerusalem, Jerusalem 91904, Israel.

Accepted: 22 February 1991

Abstract

The cyclic nature of malarial fever in conjunction with the pharmacokinetic characteristics of antimalarial drugs, call for the conception of a chronotherapeutic approach for the treatment of the disease. An experimental murine malarial model was devised using the highly synchronous species Plasmodium vinckei petteri to test this rationale. Sub-curative doses of chloroquine were injected sub-cutaneously to mice either during the prepatent period or during patent infection. Inspection of the effet of drug applied at different stages of the parasitic cycle, revealed that medium size trophozoites (MT) were the most susceptible stage to chloroquine, while ring and young trophozoite stages were refractory to the drug. Chloroquine given during these latter stages, affected the parasites when they developed into the MT stage. Drug treatment during the MT stage phase-shifted the schizogonic cycle by 18 hours. Hence, treatment with two consecutive injections given 18 hours apart, i. e. timed to the overwhelming presence of the MT stage in the circulation, gave the best therapeutic results.

Résumé

Le caractère cyclique des accès de paludisme et les particularités pharmacocinétiques des médicaments antipaludiques permettent une approche chronothérapique du traitement de la maladie. Pour éprouver cette hypothèse, un modèle expérimental murin a été mis au point avec l’espèce hautement synchrone, Plasmodium vinckei petteri. Des doses sub-curatives de chloroquine sont injectées à des Souris, par voie sous-cutanée soit pendant la période pré-patente soit au cours des infections patentes. L’étude de l’effet du médicament administré sur différents stades du cycle érythrocytaire a montré que le trophozoite moyen était le stade le plus sensible, alors que les anneaux et les trophozoïtes jeunes sont réfractaires. Lorsque la chloroquine est administrée au moment où les anneaux et les trophozoïtes jeunes sont présents, elles les fait disparaître lorsqu’ils atteignent le stade trophozoïte moyen. Le traitement au moment du stade trophozoïte moyen modifie le cycle schizogonique qui prend un retard de 18 heures. Il en résulte que les meilleurs résultats thérapeutiques sont obtenus avec deux injections consécutives de chloroquine lorsque celles-ci sont administrées à 18 heures d’intervalle et au moment où les trophozoïtes moyens sont majoritaires.